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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

【回眸2022年网信发展这一年】这些互联网关键词，都曾与我们“不期而遇”******

　　【回眸2022年网信发展这一年——关键词篇】

　　过去的一年里，构建网络空间命运共同体、共建网络文明、提升数据治理能力硕果累累；弥合数字鸿沟、治理网络暴力、加速工业互联网创新稳步推进；量子计算、元宇宙等前沿话题未来可期……岁月不居，时节如流。回望这一年，身处数字社会的你我，这些互联网“关键词”总会与我们“不期而遇”。

　　网络空间命运共同体

　　如今，互联网让世界变成“地球村”，国际社会越来越成为你中有我、我中有你的命运共同体。自第二届世界互联网大会以来，大会主题设置便与“网络空间命运共同体”密切相关，并在2021年、2022年连续两年推出“携手构建网络空间命运共同体精品案例”发布展示。2022年11月7日，国务院新闻办公室发布《携手构建网络空间命运共同体》白皮书。文中强调了网络空间命运共同体是人类命运共同体的重要组成部分，是人类命运共同体理念在网络空间的具体体现。

2022年世界互联网大会乌镇峰会前夕，筹备大会的工作人员正在忙碌工作。光明网记者潘迪 摄

　　网络文明

　　当今世界，互联网已经成为人类共同的精神家园。加强网络文明建设，营造美丽、清朗、健康的网络空间，成为所有人面临的重要课题。我国连续两年举办“中国网络文明大会”，共谋网络文明时代新篇，共建网上美好精神家园。2022年中国网络文明大会期间，举办新时代中国网络文明建设成果展示，发布《共建网络文明天津宣言》、中国网络诚信十件大事、《中国网络诚信发展报告2022》、网络文明主题歌曲等，并围绕内容建设、生态建设、算法治理、谣言治理、个人信息保护等主题举办了十场主题论坛。

8月28日，2022年中国网络文明大会主论坛环节发布了《共建网络文明天津宣言》。

　　弥合数字鸿沟

　　在全球数字化发展与转型的浪潮中，数字技术在促进经济社会发展、给人们提供高质量信息服务的同时，也在加剧社会发展层面的种种差距，形成了越来越明显的数字鸿沟。近年来，有关数字鸿沟的讨论越来越多。在2022年世界互联网大会乌镇峰会期间，便设置了这一主题分论坛。未来，伴随互联网发展，我们要不断依靠技术创新应用、促进数字普惠共享、加强数字技能培训、提升全民数字素养等，协同发力弥合城乡数字鸿沟。

在咸阳市小桔灯公益服务中心的教室，志愿者教学员使用智能手机的基本功能。新华社记者邵瑞 摄

　　数字安全

　　伴随着互联网技术更新迭代，数字经济已辐射到各行各业，呈现出网络化、融合化、共享化、智能化、全球化等趋势；同时，其伴生的安全问题也更加突出，各类风险遍布关键基础设施、工业互联网、车联网、智慧城市等各个场景，网络安全逐渐升级为数字安全。数字时代，如何携手应对网络安全新趋势、新挑战，已成为各界关注的共同课题。

　　元宇宙

　　作为新一轮科技革命和产业变革的重要驱动力量，元宇宙+新一轮信息技术的浪潮，将推动物理世界与数字世界融合、社会生活与数字生活融合、实体经济与数字经济融合、科学研究与数字技术融合、文化艺术与数字资产融合。随着元宇宙概念火热，以虚拟主播、虚拟偶像等为代表的“数字人”受到追捧，“互联网+文化”领域的数字藏品也成为各界探索的重要方向。在2022世界人工智能大会上，共组织了22场元宇宙方向论坛，元宇宙成了当仁不让的“主角”。

11月8日， 参展者在2022年世界互联网大会乌镇峰会“互联网之光”博览会上体验元宇宙相关技术。光明网记者赵金悦 摄

　　数字基础设施

　　数字基础设施是以数据创新为驱动、通信网络为基础、数据算力设施为核心的基础设施体系。数字基础设施主要涉及5G、数据中心、云计算、人工智能、物联网、区块链等新一代信息通信技术，以及基于此类技术形成的各类数字平台。当前，人类社会正加速向数字化转型，作为新型基础设施，数字基础设施已经像水、电、公路一样，成为人们生产生活的必备要素，为产业格局、经济发展、社会生态发展提供坚实保障。

　　量子计算

　　未来6G将会对算力要求更高，这也将凸显通信网络的算力瓶颈，需要引入更强算力来解决，而算力强大便是量子计算机的最大特征。如今，量子计算机研制和应用已经成为各国战略竞争焦点之一。这两年，量子计算技术正走出实验室，走向行业应用。据统计，全球已有100多家量子计算公司，量子计算发展呈现蓬勃景象。基于量子信息的新技术，我们正在进入一个新的量子信息时代，与之相关的政策落地、产学研用、人才培养等还需要我们不断探索开拓。

　　疫情下的数字社会

　　随着新一代数字技术迅猛发展，在促进经济增长、保障社会运行、助力抗疫合作等方面发挥的作用日益凸显，数字社会建设为有效防范和应对疫情影响提供了有力支撑、开辟了崭新空间。如今，我国已形成全球最庞大的数字社会。数字技术在助力疫情防控方面发挥哪些作用？数字技术对媒体形态、内容传播、智能化发展等领域带来哪些机遇？数字技术给广大网民的衣食住行和生活习惯带来哪些改变？以上种种，都是近年来各界热议的焦点话题。

2022年4月，无人送餐车驶入复旦大学，助力最后100米无接触配送。

　　数据治理

　　数据作为新型生产要素，正快速融入生产、分配、流通、消费和社会服务管理等各个环节，深刻改变着生产方式、生活方式和社会治理方式。在今年举办的世界互联网大会乌镇峰会、中国网络文明大会、数字中国建设峰会等重磅活动中，数据治理都作为大会的重要议题展开讨论。值得一提的是，2022年12月19日，《中共中央 国务院关于构建数据基础制度更好发挥数据要素作用的意见》发布，构建了数据产权、流通交易、收益分配、安全治理等4项制度，共计20条政策措施即“数据二十条”。未来，关于数据治理必将迎来新的阶段。

　　网络暴力治理

　　从饱受争议的“人肉搜索”，到有关疫情各种“言语风暴”，网络暴力乱象从未中断过，既污染网络世界、荼毒社会风气，也给网民带来精神压力、造成心灵创伤。2022年初，中央网信办开展“清朗·2022年春节网络环境整治”专项行动，将“网络暴力、散播谣言等问题”作为排在首位的整治任务；2022年11月，中央网信办印发《关于切实加强网络暴力治理的通知》，旨在健全完善长效工作机制，压实网络平台主体责任，通过亮红牌、划红线的方式治理网络暴力，净化网络空间。

　　工业互联网

　　数字化、网络化、智能化不断深入发展，工业互联网逐渐成为以互联网为代表的新一代信息技术在工业领域的应用和发展。在2022年世界互联网大会乌镇峰会期间发布的《中国互联网发展报告2022》显示，2021年我国工业互联网核心产业规模达到10749亿元，增速18.1%；工信部最新数据也提到，我国工业互联网已融入45个国民经济大类，“5G+工业互联网”建设项目超过3100个。如今，工业互联网体系化发展已取得显著成效，逐步成为国民经济增长的重要支撑。

智慧物流小车在进行物品运输。新华社记者刘潇 摄

　　监制：张宁、李政葳

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　　撰文：李飞、穆子叶

　　视频：刘昊、雷渺鑫、孔繁鑫

　　出品：光明网要闻采访部

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）