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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

新时代好青年如何闪亮青春******

　　作者：姚文杰、冯秀军（中央财经大学马克思主义学院）

　　时代各有不同，青春一脉相承，无奋斗，不青春。新时代呼唤何种青春奋斗，新时代青年的奋斗又该如何开启？习近平总书记在党的二十大报告中对广大青年“立志做有理想、敢担当、能吃苦、肯奋斗的新时代好青年”的寄语，蕴藏着新时代青年奋斗的内驱力。

　　“有理想”昭示奋斗目标。激发新时代青年奋斗，要回答“为什么而奋斗”的问题。目标是奋斗必不可少的内核。奋斗就像踮起脚尖去摘果实，如果是在一棵看不见果实的树下盲跳，自然易生犹疑之心，出现躺平念头。当然，现实生活有很多外在压力，即使没有目标，人也无法轻易躺平。但不躺平，还可能走进另一种困境，那就是内卷。内卷和奋斗不是一回事，内卷往往是盲目的，因为没有目标，只能盯着别人，即使卷赢了，其中也有太多低效的、无意义的消耗。因此奋斗必须知道“为什么”，才能摆脱无方向的内卷，战胜无动力的躺平。并非任何一种目标都能给奋斗指明方向、注入动力。几年前，大学生中出现了一种“空心病”现象。从他们的剖白看，他们并不缺少目标，但仍因不知道何为人生的意义、奋斗的价值而苦闷迷茫。能够作答人生之问、价值之问的不是具体目标本身，而是昭示目标的理想。目标可以着眼于具体和眼下，切实可行才会不断给人正向反馈；而理想要远大，理想是为人生定向的，不远大不足以使人看到方向，如同夜间行路，太近的灯光只能照亮眼前，给不了一个人向何处去的答案。青春蕴含强大的拼搏能量，青年不能只看到一角四方的天空，而是要放眼天下，用脚步丈量祖国大地，用眼睛发现中国精神，用耳朵倾听人民呼声，用内心感应时代脉搏。习近平总书记在纪念五四运动100周年大会上号召广大青年：“让青春在为祖国、为人民、为民族、为人类的奉献中焕发出更加绚丽的光彩。”面向未来，走好新时代的长征路，新时代青年要做强国栋梁，坚定理想信念、矢志拼搏奋斗。

　　“敢担当”拓展奋斗光谱。激发新时代青年奋斗，要从“为谁而奋斗”中寻找答案。如果只讲个人奋斗，就会变成“精致的利己主义者”。精致利己，顾名思义即一切奋斗只是为了达成自己的私利。尽管实现每个人的幸福是人类奋斗的终极目的，但个人的幸福却无法仅凭只为自己的奋斗达成，它倚赖每个人奋斗力量的汇聚。翻开中国近代史，为何布满深重苦难？“四万万中国人，一盘散沙而已”。中国共产党成立后，何以能在百年间使中国改天换地？因为它以民族复兴的担当，引领并将全体人民的奋斗组织了起来。今天，我们比历史上任何时期都更接近、更有信心和能力实现中华民族伟大复兴的目标，但同时，我国改革发展稳定面临不少深层次矛盾躲不开、绕不过，国际形势严峻复杂，来自外部的打压遏制随时可能升级。面对风高浪急甚至惊涛骇浪的重大考验，唯有担当起党和人民赋予的历史重任，方能在激扬青春、开拓人生、奉献社会的进程中书写无愧于时代的壮丽篇章。“敢担当”并非个人的单向付出，而是一种双向奔赴。担当使个人与国家、时代产生命运与共的联结，当一个人融入了一群人，一群人又会托举起一个人。

　　“能吃苦”锤炼奋斗韧性。激发新时代青年，要对“如何奋斗”做出解答。奋斗就要准备好与困难短兵相接，若意志力薄弱、生性懒惰都难以克服，何谈战胜挫折？今天，不少人在奋斗之路上处于一种“仰卧起坐”的状态，在卷和躺之间反复横跳。如果“躺下是为了更好地出发”，那么这样的躺下无可厚非。但如果演变为“遇挫即躺”的惯性，就会削弱韧劲，使原本不强的意志更加脆弱。这样的青年，改变自己的命运都不可能实现，遑论报效祖国、担当民族复兴之大任？如何锤炼奋斗意志，增强面对困难时的韧劲？没有谁生来就比别人意志更坚定，吃过苦才会不怕苦，克服困难一次，才会更有勇气迎战下一次。习近平总书记在河南安阳林州市红旗渠纪念馆考察时强调，年轻一代要继承和发扬吃苦耐劳、自力更生、艰苦奋斗的精神，摒弃骄娇二气，像我们的父辈一样把青春热血镌刻在历史的丰碑上。

　　“青奋斗”吹响青春号角。奋斗是艰辛的，每一代青年的奋斗都不容易。今天的年轻人，并非不能吃苦。武汉疫情，新时代青年白衣为甲、逆行出征。郑州暴雨，新时代青年筑起人肉防洪墙，与洪水较量。北京冬奥，新时代青年顶着刺骨的冷在雪地轮班值守。重庆山火，新时代青年在50度的体感高温里运送物资。一旦青年心中的使命感在关键时刻被唤醒，就会激发出冲锋的勇气和豪情。但日常生活、工作多数时刻平淡无奇，相比于豪情万丈的冲锋和突击，更需要久久为功坚守、默默耕耘奉献，更需要一个人的毅力、耐力和定力。

　　今天，新时代青年的人生之旅已经同国家的复兴之路一起，铺展在实现第二个百年奋斗目标的新征程中。习近平总书记在中国人民大学考察时强调，希望全国广大青年牢记党的教诲，立志民族复兴，不负韶华，不负时代，不负人民，在青春的赛道上奋力奔跑，争取跑出当代青年的最好成绩。面对前无古人的伟大事业，广大青年要以“有理想”远眺前路，以“敢担当”拓宽天地，以“能吃苦”披荆斩棘，在奋斗中与祖国同行，以有理想、敢担当、能吃苦的奋斗，成就闪耀的青春。

　　（本文系北京市习近平新时代中国特色社会主义思想研究中心重大项目[19LLZD08]成果）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）